1 Viên nang (capsules) là gì?

Viên nang là một dạng bào chế thuốc dạng viên, trong đó dược chất được đóng gói trong một vỏ nang có hình dạng và kích thước đa dạng ^[1]. Để thể hiện cho dạng bào chế, nhà sản xuất thường ghi trên vỏ nhãn hay vỏ hộp thuốc là Capsules hoặc viên nang cứng, viên nang mềm.

Vỏ nang thường được làm từ gelatin hoặc polyme như HPMC (hydroxypropyl methylcellulose). Ngoài ra, vỏ nang còn chứa các thành phần khác như chất hoá dẻo, chất tạo màu và chất bảo quản.

Viên nang gồm hai phần chính:

1. Vỏ nang rỗng: Vỏ này được làm bằng tinh bột hoặc gelatin và được gắn liền với thuốc. Khi được tiêu hóa, vỏ nang rã rã và giải phóng dược chất.
2. Thành phần bên trong: Đây là phần chứa dược chất và tá dược đã được bào chế trong dạng phù hợp để đóng vào vỏ nang, bao gồm bột, hạt, dung dịch, viên nén và các dạng khác.

Viên nang là dạng bào chế được dùng phổ biến trong ngành dược phẩm đặc biệt trong các sản phẩm chức năng. Ngoài dùng đường uống (ví dụ như: thực phẩm chức năng hỗ trợ giấc ngủ, thực phẩm chức năng bổ não, bổ mắt, viên nang vinaga dha, viên nang Đông Trùng Hạ Thảo banika,…), viên nang còn dùng để đặt (nang đặt trực tràng , nang đặt âm đạo (viên đặt phụ khoa Orolys,…)), hoặc để cây dưới da. Viên nang còn được coi là một hình thức đặc biệt của nhiều dạng bào chế khác nhau như dung dịch, viên nén, cốm,…

2 Các loại thuốc viên nang

Phân loại dựa vào thành phần tạo vỏ nang

2.1 Nang tinh bột

Vỏ nang chủ yếu được làm từ tinh bột. Có hai loại vỏ nang khác nhau:

• Loại có hình dạng giống nhau cho cả hai nửa vỏ nang, được gắn với nhau bởi mép nang giống như hình dạng của một quả trứng của con nhện, nên được gọi là viên nhện.
• Loại khác có nắp lớn hơn và khít vào nhau như một hộp kín.

Nang tinh bột chủ yếu được sử dụng để chứa bột thuốc. Tuy nhiên, vì vỏ nang dễ hút ẩm và không bảo vệ dược chất khỏi các tác động ngoại môi, cũng như kích thước của nang lớn và khó nuốt, nên hiện nay ít được sử dụng.

2.2 Nang gelatin

Nang thuốc được chia thành hai loại chính dựa trên tính chất cơ học của vỏ nang: nang mềm và nang cứng.

Viên nang mềm (soft capsules) là loại viên nang có vỏ mềm và linh hoạt, cho phép điều chỉnh kích thước và hình dạng. Vỏ nang mềm có thể được làm từ gelatin hoặc các chất thay thế gelatin kết hợp với một lượng lớn chất hóa dẻo, làm cho nó có độ đàn hồi cao hơn so với nang cứng. Viên nang mềm có màu sắc đa dạng và có thể chứa các chất lỏng, dầu hoặc chất hoạt động dạng bột.

Viên nang cứng (hard capsules) hay thuốc viên nang cứng là loại viên nang có vỏ cứng và không thể thay đổi hình dạng hoặc kích thước. Vỏ nang cứng thường được làm từ gelatin và có khả năng giải phóng chất hoạt động bên trong một cách nhanh chóng. Vỏ nang cứng bao gồm hai phần: thân nang và nắp nang khít vào nhau. Có tổng cộng tám kích thước nang cứng khác nhau, với dung tích từ 0,13 ml đến 0,36 ml.

Tóm lại, nang mềm và nang cứng là hai loại viên nang phổ biến trong bào chế thuốc. Nang mềm có vỏ linh hoạt và có thể chứa các chất lỏng và dầu, trong khi nang cứng có vỏ cứng và thường chứa dược chất, tá dược dạng bột, pellet,…

3 Mục đích đóng thuốc vào nang

Có nhiều mục đích khi đóng thuốc vào nang, bao gồm:

1. Che giấu mùi, vị khó chịu của dược chất: Một số dược chất có mùi hương hoặc vị không dễ chịu. Đóng thuốc vào nang giúp che giấu mùi, vị này, làm cho việc sử dụng thuốc dễ chịu hơn. Ví dụ như nang dầu giun, Dầu Cá, Chloramphenicol, Tetracycline.
2. Bảo vệ dược chất: Vỏ nang giúp bảo vệ dược chất khỏi tác động bất lợi của môi trường bên ngoài như độ ẩm, ánh sáng. Điều này giúp duy trì độ ổn định và hiệu quả của thuốc trong suốt thời gian lưu trữ và sử dụng.
3. Hạn chế tương kỵ của dược chất: Một số dược chất có thể tương kỵ với nhau hoặc với các thành phần khác trong một công thức. Đóng thuốc vào nang giúp tách riêng các dược chất không tương kỵ, giúp duy trì tính ổn định và hiệu quả của thuốc.
4. Khu trú tác dụng của dược chất tại ruột: Một số nang được thiết kế để rã trong ruột, giúp dược chất được khu trú tại vị trí cần thiết trong hệ tiêu hóa. Điều này giúp tránh phân huỷ thuốc bởi dịch vị và đảm bảo hiệu quả hấp thu tối đa.
5. Kéo dài tác dụng của thuốc: Một số nang được thiết kế để giải phóng dược chất theo một tốc độ kiểm soát, kéo dài thời gian tác dụng của thuốc. Các loại nang như nang tác dụng kéo dài (Spansules) được sử dụng cho mục đích này.

4 Ưu nhược điểm của viên nang so với viên nén

 

5 Thành phần của viên nang

Viên nang chứa các thành phần tương tự như viên nén, bao gồm dược chất và các loại tá dược như tá dược độn, tá dược trơn, và chất diện hoạt (nếu cần). Các thành phần này đóng vai trò quan trọng trong viên nang với mục đích sử dụng tương tự. Cụ thể:

1. Tá dược độn: Sử dụng khi liều lượng dược chất thấp không chiếm hết dung tích nang. Ngoài ra, trong trường hợp bột dược chất không trơn chảy tốt, tá dược độn được sử dụng để cải thiện độ chảy và khả năng nén của bột, ví dụ như Lactose phun sấy, tinh bột biến tính (Avicel), …
2. Tá dược trơn: Được sử dụng để điều chỉnh độ chảy của khối bột hoặc hạt, giúp chúng chảy một cách đồng đều vào viên nang để đảm bảo khối lượng giữa các viên và hàm lượng dược chất trong từng viên được đồng nhất. Thường được sử dụng với tỷ lệ từ 0,5% đến 1%. Một số loại tá dược trơn thông thường bao gồm Aerosil, Magnesi stearat, calci stearat,… Thời gian trộn tá dược trơn với bột thuốc cần được xác định cụ thể cho từng loại bột thuốc để đạt hiệu quả tốt.
3. Chất diện hoạt (nếu cần): Đôi khi, để tăng khả năng hòa tan của bột trong dịch tiêu hoá, một tỷ lệ chất diện hoạt như Natri lauryl sulfat có thể được thêm vào công thức. Mục đích sử dụng chất diện hoạt là tăng tốc độ và mức độ hấp thu, cũng như tăng độ tan của dược chất.

Ngoài ra, nhiều loại hạt, viên nén nhỏ (đường kính 3mm) hoặc pellet cũng được đóng vào nang để tạo ra tác dụng kéo dài. Khi tạo hạt hoặc viên nén và đóng vào nang, cần chú ý lựa chọn tá dược dính và tá dược rã phù hợp  để đảm bảo dược chất được giải phóng một cách hiệu quả.

Nhờ vào sự kết hợp của các thành phần này, viên nang có thể đáp ứng các yêu cầu về khối lượng và hàm lượng thuốc cần thiết, đồng thời tăng cường khả năng hấp thu và sự tiện lợi trong việc sử dụng.

===> Xem thêm các loại tá dược khác tại đây: Thành phần viên nén

6 Kỹ thuật bào chế thuốc nang tinh bột

Thành phần vỏ nang	Tỷ lệ
Tinh bột	20-25%
Nước	70-75%
Glycerin	5-10%

Viên nang tinh bột là một phương pháp bào chế thuốc dạng viên, trong đó thành phần chính của vỏ nang là tinh bột, nước và glycerin. Tinh bột thường là một hỗn hợp của tinh bột mì và tinh bột ngô. Quá trình sản xuất vỏ nang tinh bột bao gồm kết hợp tinh bột với nước để tạo thành một chất gel, sau đó thêm glycerin để làm vỏ nang mềm và bóng. Hỗn hợp này được nhào trộn để tạo thành một khối dẻo nhất định. Khối dẻo được cán thành tấm mỏng giữa hai trục nóng (khoảng 70-80 độ C) để làm chín tinh bột, sau đó được sấy khô. Tấm tinh bột sau đó được đặt lên khuôn và ép dưới áp lực lớn để tạo thành màng vỏ nang. Cuối cùng, vỏ nang được đột và loại bỏ tinh bột thừa, chỉ giữ lại những viên nang không bị hỏng.

Viên nang tinh bột đã được sử dụng trong ngành dược từ lâu, đặc biệt là để đựng các loại bột thuốc có tương kỵ. Việc đóng bột thuốc vào viên nang tinh bột có thể được thực hiện thủ công hoặc bằng các thiết bị đóng nang. Viên nang tinh bột có thể chứa liều lượng thuốc bột từ 2-3g.

Tuy nhiên, viên nang tinh bột có một số nhược điểm như kích thước lớn và khó nuốt. Khi sử dụng, người dùng phải giữ viên nang trong miệng để nang thấm ướt bằng nước bọt trước khi nuốt. Do nhược điểm này và những hạn chế khác, viên nang tinh bột ít được sử dụng phổ biến trong thực tế hiện nay.

7 Kỹ thuật bào chế viên nang mềm gelatin

7.1 Thành phần vỏ nang mềm

Vỏ nang mềm có thành phần chính gồm:

7.1.1 Gelatin (35-45 phần)

Đây là thành phần quan trọng để làm cho vỏ nang mềm. Gelatin được sử dụng phải đáp ứng các yêu cầu về chất lượng như không chứa kim loại nặng, asen và không nhiễm vi khuẩn. Độ bền gelatin cũng quan trọng để đảm bảo khả năng tạo màng của vỏ nang. Phương pháp điều chế sẽ ảnh hưởng đến độ bền gelatin. Ví dụ, khi sử dụng phương pháp nhỏ giọt, không cần độ bền gelatin quá cao như khi sử dụng phương pháp ép khuôn. Nếu độ bền gelatin quá cao, sẽ khó để “cắt giọt” gelatin trong quá trình đóng nang, và khi đổ chất lỏng vào vỏ nang, có thể làm vỡ vỏ nang. Ngược lại, nếu độ bền gelatin quá thấp, vỏ nang sẽ “cắt giọt” quá sớm, khiến chất thuốc chưa được đưa vào vỏ nang.

Độ nhớt của dung dịch gelatin trong quá trình chế tạo vỏ nang thường ảnh hưởng đến độ cứng của vỏ nang và các thông số trong quá trình sản xuất (đặc biệt là khi sử dụng phương pháp ép khuôn). Nếu độ nhớt của gelatin thấp, vỏ nang tạo ra thường mỏng và kéo dài thời gian sấy khô. Ngược lại, nếu độ nhớt quá cao, vỏ nang sẽ dày và cứng, và yêu cầu nhiệt độ đóng nang cao.

7.1.2 Chất hoá dẻo (15-20 phần)

Chất này được sử dụng để làm cho vỏ nang mềm có độ co giãn và dẻo dai. Glycerin thường được sử dụng làm chất hoá dẻo chính, và có thể thêm các chất khác như Propylene glycol, Sorbitol, methylcellulose để tăng độ co giãn của vỏ nang. Tỷ lệ chất hóa dẻo phụ thuộc vào thành phần và tính chất của thuốc đóng nang. Nếu thuốc đóng nang có tính chất thân nước, tỷ lệ chất hoá dẻo cao hơn so với thuốc đóng nang có tính chất thân dầu.

7.1.3 Nước

Chiếm một tỷ lệ từ 0,7-1,3 phần so với lượng gelatin tùy thuộc vào độ nhớt của gelatin. Chất màu, chất bảo quản và các chất phụ khác được hoà tan trong nước để tạo dung dịch chế vỏ nang. Gelatin được ngâm trương nở hoàn toàn trong dung dịch này. Sau đó, glycerin được đun nóng, và hòa tan cùng với gelatin đã ngâm trương nở. Dung dịch này được lọc và giữ ở nhiệt độ cao để sẵn sàng đóng nang.

Ngoài ra, có thể thêm chất màu theo nguyên tắc: màu nhạt cho khối thuốc dạng dung dịch, màu sẫm cho khối thuốc dạng hỗn dịch, tạo cảm giác viên không quá lớn.

7.2 Công thức đóng nang mềm

Thuốc đóng nang mềm thường chứa các chất lỏng như dung dịch dầu,  bột nhão, hỗn dịch và đôi khi cũng có thể ở dạng nhũ tương.

Dung môi được sử dụng để bào chế thuốc đóng nang thường là dầu khoáng, dầu thực vật, và các chất lỏng có thể hòa tan trong nước như  PEG 400-600, polyglyceryl ester, triacetin, và nhiều chất khác. Propylene glycol và glycerin cũng có thể được sử dụng, nhưng với nồng độ thấp (từ 5-10%), để tránh làm mềm quá mức vỏ nang. pH của dung dịch đóng nang thường được điều chỉnh trong khoảng từ 2,5-7,5. pH quá thấp sẽ làm cho gelatin bị phân hủy, trong khi pH quá cao sẽ làm cho vỏ nang trở nên cứng.

7.3 Các phương pháp bào chế nang mềm

Có nhiều phương pháp được sử dụng để bào chế nang mềm.

Phương pháp nhúng khuôn đã được sử dụng từ những năm 1834 bởi Mothes, một sinh viên người Pháp. Sau đó, vào năm 1840, phương pháp ép khuôn giữa hai tấm kim loại đã được phát minh. Đến năm 1932, phương pháp này đã được cải tiến thành phương pháp ép giữa hai trục quay.

7.3.1 Phương pháp nhúng khuôn

Phương pháp nhúng khuôn là một phương pháp đầu tiên được sử dụng để chế tạo vỏ nang mềm ở quy mô nhỏ.

Quy trình:

Trong phương pháp này, các khuôn hình trái xoan được gắn trên một chuỗi để dễ dàng cầm.

Để tăng hiệu suất chế nang, nhiều khuôn trái xoan có thể được gắn trên một tấm kim loại. Dung dịch vỏ nang được duy trì ở trạng thái lỏng, thường ở nhiệt độ khoảng 40-50°C. Khuôn được nhúng vào dung dịch vỏ nang trong vài giây, sau đó được nhấc lên và quay tròn nhẹ nhàng để vỏ nang bám đều vào khuôn. Quá trình nhúng có thể được lặp lại ba lần, cho đến khi vỏ nang đạt độ dày yêu cầu.

Sau khi hoàn thành quá trình nhúng, vỏ nang được để nguội để ổn định, sau đó đầu nang (phía tiếp xúc với cán) được cắt và vỏ nang được nhẹ nhàng kéo ra khỏi khuôn để tránh việc làm rách miệng nang. Vỏ nang sau đó được làm khô bằng quạt gió, và khi đã khô, chúng được xếp vào giá và thuốc được đóng vào vỏ nang bằng bơm tiêm, buret hoặc thiết bị tương tự. Sau khi đóng thuốc, dùng dung dịch gelatin nóng để hàn kín vỏ nang.

Quá trình chế tạo vỏ nang và đóng thuốc bằng phương pháp nhúng khuôn là hai quá trình riêng biệt.

Ưu điểm:

1. Quá trình nhúng khuôn đơn giản và dễ thực hiện, không đòi hỏi thiết bị đặc biệt.
2. Cho phép sản xuất vỏ nang mềm ở quy mô nhỏ,
3. Độ chính xác trong việc đóng vỏ nang khá cao, giúp đảm bảo sự đồng nhất về kích thước và hình dạng của các viên nang.
4. Thích hợp cho việc đóng các loại dược chất có tác dụng mạnh như tinh dầu giun, Vitamin A, D.

Nhược điểm:

1. Khả năng sản xuất hàng loạt lớn bị hạn chế do quá trình nhúng khuôn thực hiện theo phương pháp thủ công, tốn thời gian và lao động.
2. Yêu cầu kỹ năng và kinh nghiệm của người thợ để đảm bảo chất lượng và hiệu suất sản xuất.
3. Sai số về khối lượng nang có thể tương đối cao (khoảng 10-15%), ảnh hưởng đến độ chính xác trong liều lượng thuốc.
4. Quá trình làm khô vỏ nang và đóng thuốc cần thời gian và công sức, tăng chi phí sản xuất so với các phương pháp tự động hơn.

Tóm lại, phương pháp nhúng khuôn trong chế tạo vỏ nang mềm có những ưu điểm như đơn giản, độ chính xác cao, và phù hợp cho các loại dược chất mạnh. Tuy nhiên, nó cũng có nhược điểm như hạn chế về quy mô sản xuất, yêu cầu kỹ năng công nhân cao, và sai số khối lượng nang tương đối cao.

7.3.2 Phương pháp nhỏ giọt

Quy trình

Phương pháp nhỏ giọt là một phương pháp sử dụng máy tạo nang để chế tạo vỏ nang mềm ở quy mô nhỏ hoặc quy mô công nghiệp. Quá trình tạo vỏ nang và đóng thuốc xảy ra đồng thời.

Trong quá trình chế nang, trước tiên, dung dịch vỏ nang được duy trì ở nhiệt độ 60°C và được đưa qua đầu nhỏ giọt để tạo ra một vỏ rỗng. Cửa ra của đầu nhỏ giọt dung dịch vỏ nang được chặn bởi đầu chứa dung dịch dược chất. Nghĩa là dung dịch dược chất sẽ được đưa trực tiếp vào vỏ nang thông qua đầu nhỏ giọt. Điều này làm cho nang “cắt giọt” và vỏ nang được đóng kín. Sau đó, nang được đặt vào dầu parafin lạnh (khoảng 10°C) để đông rắn.

Sau khi nang đã đóng kín, chúng được chọn ra theo yêu cầu và được tản đều. Sau đó, nang được làm lạnh bằng gió lạnh (dưới 10°C). Dầu parafin được rửa sạch bằng hỗn hợp dung môi như cồn và aceton, sau đó nang được sấy ở nhiệt độ 40-45°C để bay hơi hết dung môi. Cuối cùng, kiểm tra được tiến hành để loại bỏ những nang không đạt yêu cầu, chẳng hạn như nang bị dính, nang có thành dày quá…

Ưu điểm

1. Tạo vỏ nang và đóng thuốc xảy ra đồng thời, giúp tiết kiệm thời gian sản xuất.
2. Dễ dàng điều chỉnh kích thước và hình dạng của vỏ nang theo yêu cầu.
3. Phù hợp cho chế tạo vỏ nang chứa các dung dịch dầu và các dược chất tan trong dầu.
4. Độ chính xác trong việc đóng vỏ nang cao hơn so với phương pháp nhúng khuôn, giúp đảm bảo độ đồng nhất của các viên nang.

Nhược điểm

1. Sai số về khối lượng nang thường lớn, gây ảnh hưởng đến độ chính xác của liều lượng thuốc.
2. Không phù hợp cho các dược chất có hoạt lực mạnh hoặc yêu cầu độ chính xác cao về liều lượng.
3. Hiệu suất tạo nang không cao, tốn nhiều thời gian và công sức so với các phương pháp tự động hơn.
4. Yêu cầu kỹ năng và kinh nghiệm của người thợ làm việc với máy tạo nang để đảm bảo chất lượng và hiệu suất sản xuất.

Tóm lại, phương pháp nhỏ giọt trong chế tạo vỏ nang mềm có những ưu điểm như tiết kiệm thời gian, dễ điều chỉnh kích thước và hình dạng, và phù hợp cho các dung dịch dầu. Tuy nhiên, nó cũng có nhược điểm như sai số khối lượng lớn, không phù hợp cho các dược chất mạnh, hiệu suất tạo nang thấp, và yêu cầu kỹ năng công nhân cao nên hiện nay ít được sử dụng.

7.3.3 Phương pháp ép khuôn

Quy trình

Phương pháp ép khuôn là một phương pháp chế tạo vỏ nang mềm bằng cách sử dụng máy ép nang. Quá trình chế nang bắt đầu bằng việc rót dung dịch vỏ nang vào một lớp mỏng sang trống đã được làm lạnh. Dung dịch gelatin trong vỏ nang đông cứng thành màng mỏng khi tiếp xúc với lạnh. Màng gelatin được chuyển lên ống có dầu bôi trơn và đưa vào trục tạo nang đã được làm nóng. Trục tạo nang bao gồm hai ống trụ quay ngược chiều, mỗi ống có một nửa khuôn vỏ nang đối xứng.

Khi hai nửa khuôn vỏ nang tiếp xúc với nhau, đáy nang được hàn kín và dược chất được đóng vào nang bằng một piston phân phối. Sau đó, hai ống khuôn tiếp tục quay để nang được hàn kín và tách ra khỏi màng gelatin.

Phương pháp ép khuôn có hiệu suất cao và cho phép phân liều chính xác nhờ sử dụng bơm piston phân phối tự động với sai số khối lượng nang thấp (khoảng từ 1-5%). Phương pháp này cũng cho phép tạo ra nhiều loại nang với hình dạng và màu sắc khác nhau tùy thuộc vào hình dạng khuôn và chất màu tùy chọn. Đặc biệt, có thể tạo ra nang có hai màu khác nhau trên cùng một nang bằng cách sử dụng hai giải gelatin được nhuộm màu.

Nang ép khuôn có thể dễ dàng phân biệt với nang nhỏ giọt hoặc nang nhúng khuôn bởi vì trên thân nang có một gờ nhỏ. Nang ép khuôn cũng có khả năng chứa nhiều loại dược chất, bao gồm cả dung dịch dầu, bột nhão thân dầu và bột nhão thân nước. Vì vậy, phương pháp này đang được phát triển mạnh mẽ trong ngành công nghiệp sản xuất vỏ nang mềm.

Ưu điểm

1. Hiệu suất cao: Phương pháp này cho phép sản xuất nhiều viên nang trong một khoảng thời gian ngắn, tăng năng suất sản xuất.
2. Phân liều chính xác: Sử dụng piston phân phối tự động giúp đảm bảo sự chính xác trong việc đóng liều lượng dược chất vào nang.
3. Đa dạng hóa hình dạng và màu sắc: Phương pháp này cho phép tạo ra các viên nang với hình dạng và màu sắc đa dạng, tạo sự lựa chọn và hấp dẫn cho người dùng.
4. Khả năng chứa nhiều loại dược chất: Nang ép khuôn có thể chứa nhiều loại dược chất khác nhau, bao gồm cả dung dịch dầu và bột nhão thân dầu.

Nhược điểm

1. Sai số khối lượng nang: Mặc dù phương pháp này có độ chính xác cao, nhưng vẫn có thể xảy ra sai số về khối lượng nang (khoảng 1-5%), có thể ảnh hưởng đến liều lượng thuốc và hiệu quả của liệu pháp.
2. Đòi hỏi công nghệ và kỹ thuật cao: Quá trình ép khuôn và điều chỉnh máy ép nang đòi hỏi kỹ năng và kinh nghiệm của người thợ để đảm bảo chất lượng và hiệu suất sản xuất.
3. Chi phí đầu tư ban đầu cao: Máy ép nang và khuôn ép khuôn đòi hỏi đầu tư ban đầu lớn, điều này có thể là một rào cản cho các doanh nghiệp nhỏ muốn tham gia vào ngành sản xuất vỏ nang mềm.

Tóm lại, phương pháp ép khuôn trong chế tạo vỏ nang mềm có những ưu điểm như hiệu suất cao, phân liều chính xác, đa dạng hóa hình dạng và màu sắc, và khả năng chứa nhiều loại dược chất. Tuy nhiên, nó cũng có nhược điểm như sai số khối lượng nang, yêu cầu công nghệ và kỹ thuật cao và chi phí đầu tư ban đầu cao.

8 Kỹ thuật bào chế nang cứng gelatin

Chế tạo vỏ nang

Kỹ thuật chế tạo vỏ nang cứng gelatin bao gồm các bước sau:

1) Chuẩn bị thành phần: Vỏ nang cứng gelatin được chế tạo từ các thành phần chính bao gồm gelatin, chất màu và chất cản quang (titan dioxide), chất bảo quản (các paraben) và nước (hàm lượng nước 30-40%). Gelatin được chọn là loại có độ bền gel cao và độ nhớt phù hợp (150-280g (dung dịch 6,66% với 10°C); độ nhớt 30-60 mps (dung dịch 6,66% ở 60°C)).

2) Hoà tan gelatin: Gelatin được ngâm trong nước để trương nở, sau đó đun nóng để hoà tan gelatin và các chất phụ khác. Quá trình này diễn ra trong một môi trường nhiệt độ ổn định (khoảng 50 độ C).

3) Lọc và chuẩn bị khuôn: Sau khi hoà tan, dung dịch gelatin được lọc để loại bỏ tạp chất. Khuôn được sử dụng là những que thép không gỉ hình trụ có đường kính phù hợp với kích thước nang. Khuôn được bôi trơn bằng dầu thực vật hoặc dầu parafin và được giữ ở nhiệt độ thích hợp khoảng 22 độ C.

4) Nhúng khuôn: Khuôn được nhúng vào dung dịch gelatin trong một khoảng thời gian ngắn, thường khoảng 10 giây. Khi nhấc khuôn lên, gelatin sẽ bám đều lên khuôn do quá trình quay từ từ.

5) Sấy và tách vỏ nang: Khuôn được đưa vào một vùng sấy với nhiệt độ khoảng 30-35°C để gelatin khô và cứng lại. Sau đó, vỏ nang được tháo ra khỏi khuôn và cắt thành kích thước quy định. Có thể in chữ và lắp nắp với đáy nang. Cuối cùng, vỏ nang được đóng gói. Thông thường, quá trình chế tạo vỏ nang được thực hiện tự động trên một thiết bị liên hoàn để tăng hiệu suất sản xuất.

Quá trình trên giúp tạo ra các vỏ nang cứng gelatin chất lượng và đồng nhất, phục vụ cho việc đóng gói các dược phẩm và thực phẩm có yêu cầu đặc biệt.

8.1 Đóng thuốc vào nang

8.1.1 Lựa chọn cỡ nang

Bột thuốc, cốm thuốc, pellet, bột nhão, viên nén… là các dạng bào chế có thể đóng vào nang.

Để đóng thuốc vào nang, có một số bước cần thực hiện. Trước tiên, cần chọn kích thước nang phù hợp với lượng thuốc cần đóng. Công thức để xác định kích thước nang là:

Khối lượng thuốc đóng vào nang = Dung tích nang x Tỷ trọng biểu kiến.

Cách đơn giản nhất để xác định tỷ trọng biểu kiến là cân một lượng bột nhất định và đổ vào ống đong. Sau đó, gõ nhẹ để bột được nén chặt đến khi không có sự thay đổi thể tích. Sau đó, ta tính tỷ trọng biểu kiến bằng công thức d_bk = m/v.

Sau khi biết tỷ trọng biểu kiến, chúng ta có thể chọn kích thước nang dựa trên biểu đồ hoặc tính toán dung tích biểu kiến của chất đóng nang: V_bk = m/d_bk, sau đó chọn kích thước nang phù hợp.

Ví dụ, để đóng 200mg bột thuốc có tỷ trọng là 0,5g/ml, ta tính được dung tích của bột thuốc này là:

V_bk = 0,2 / 0,5 = 0,4 (ml)

So sánh với bảng Các cỡ và dung tích của nang cứng

Cỡ nang	5	4	3	2	1	0	00	000
Dung tích nang (ml)	0,13	0,20	0,27	0,37	0,48	0,67	0,95	1,36

Dung tích 0,4ml này gần với nang số 1 (có dung tích 0,48ml). Vậy ta chọn nang số 1. Lượng tá dược cần thêm vào để đóng đầy nang là 0,48 – 0,4 = 0,08ml. Sau đó, ta chọn tá dược độn và xác định tỷ trọng của nó để tính toán lượng tá dược cần thêm (Ví dụ cụ thể được trình bày tại mục Phân tích công thức viên nang cứng Cloramphenicol).

8.1.2 Quy trình đóng thuốc vào nang

Quy trình đóng thuốc vào nang bao gồm ba giai đoạn chính: mở vỏ nang, đóng thuốc vào thân nang và đóng nắp nang.

1) Mở vỏ nang: Việc mở vỏ nang có thể được thực hiện bằng tay trong thiết bị thủ công hoặc sử dụng chân không trong các thiết bị tự động hoặc bán tự động. Vỏ nang được lắp ghép bằng một khớp tạm thời, vì vậy việc sử dụng chân không có thể mở ra được. Sau khi mở, phần nắp và phần thân của nang được tách riêng nhau. Phần thân nang được đặt trên bàn đóng nang hoặc trên mâm quay của thiết bị đóng nang.

2) Đóng thuốc vào thân nang: Trong quá trình đóng nang bằng tay, bột thuốc được đổ lên bàn đóng nang và sau đó dùng công cụ để đẩy bột vào thân nang. Trong công nghiệp, có nhiều phương pháp khác nhau để đóng thuốc vào nang, tùy thuộc vào loại thiết bị đóng nang được sử dụng. Có thể chia thành hai phương pháp chính: phương pháp đóng theo thể tích và phương pháp phân liều bằng piston.

• Phương pháp đóng theo thể tích: Bột thuốc được phân phối thông qua một phễu trong khi phía dưới có mâm quay chứa thân nang. Bột chảy qua phễu với một tốc độ không đổi, và lượng bột đóng vào nang phụ thuộc vào tốc độ quay của mâm. Nếu mâm quay nhanh, lượng bột đóng vào nang sẽ giảm và ngược lại. Trong phương pháp này, bột thuốc cần có khả năng chảy tốt để đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng của các nang.
• Phương pháp đóng bằng piston: Trong phương pháp này, thuốc được phân phối vào nang thông qua một piston phân liều. Khi piston được đặt vào thùng bột, nó sẽ nén bột thành một “thỏi” nhỏ rồi đẩy vào thân nang. Lượng bột đóng vào nang được tính toán dựa trên áp lực nén của piston, thể tích buồng piston và khả năng chịu nén của bột. Ngoài ra, cần thêm tá dược trơn để đảm bảo “thỏi” bột có thể dễ dàng bị đẩy ra từ piston và rơi vào nang.

3) Đóng nắp nang: Sau khi đóng thuốc vào thân nang, nắp nang được đóng vào thân nang bằng khớp chính. Có thể sử dụng áp lực không khí để đóng nắp nang (quy mô công nghiệp). Sau khi đóng nắp, nang được làm sạch bột, đánh bóng và tiến hành đóng gói.

9 Sinh khả dụng của nang thuốc

Sinh khả dụng của nang thuốc phụ thuộc vào cách vỏ nang rã trong dạ dày. Vỏ nang chủ yếu là gelatin, nên nhanh chóng tan trong dịch vị sau khi uống, thường là thủng ở hai đầu nang. Quá trình này diễn ra trong khoảng 1-5 phút sau khi uống nang. pH acid của dịch vị càng thấp, vỏ nang tan càng nhanh. Nang thuốc lâu ngày có thể dẫn đến lão hoá của vỏ nang, làm cho thời gian tan của nang kéo dài hơn so với nang mới điều chế.

9.1 Sinh khả dụng của nang cứng

Nang cứng chủ yếu chứa bột hoặc hạt thuốc, do đó sinh khả dụng phụ thuộc vào kích thước tiểu phân hạt của dược chất, đặc biệt là các dược chất ít tan trong nước. Giảm kích thước hạt thường làm tăng tốc độ hoà tan, do tăng diện tích bề mặt tiếp xúc giữa dược chất và dịch tiêu hóa. Tuy nhiên, nếu bột được chia nhỏ quá mức, có thể dẫn đến sự kết tụ lại và làm cho khối bột khó hoà tan trong nước.

Các tá dược độn có khối lượng lớn có ảnh hưởng đáng kể đến khả năng thấm của khối bột trong chất hoà tan. Các tá dược độn thân nước như tinh bột biến tính, lactose… có thể cải thiện tính thấm của dược chất trong trường hợp dược chất tan trong nước. Ngược lại, với các dược chất dễ tan, các tá dược ít tan như calci phosphat có tác dụng điều chỉnh quá trình hoà tan và hấp thụ dược chất. Ví dụ, việc sử dụng tá dược độn lactose khi đóng nang Phenytoin có thể tăng nồng độ trong huyết tương cao hơn 4-5 lần so với việc sử dụng tá dược độn calci phosphat.

Các tá dược trơn được sử dụng để cải thiện tính trơn của khối bột cũng ảnh hưởng đến khả năng thấm nước của khối bột, vì hầu hết các tá dược trơn đều thân nước.

Độ xốp của khối bột do sử dụng các máy đóng nang với mức độ nén khác nhau cũng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của nang thuốc. Thường người ta sử dụng các chất gây thấm, chất diện hoạt với tỷ lệ 0,1-0,5% để khắc phục vấn đề này.

9.2 Sinh khả dụng của nang mềm

Nang mềm chứa các dược chất tan hoặc phân tán trong dung môi thân nước như PEG, PG do đó, dược chất dễ trộn trong dịch vị, dễ giải phóng và hoà tan.

Nếu dược chất tan trong môi trường acid, sinh khả dụng sẽ cao do dược chất hoà tan ngay tại môi trường acid của dịch vị. Nếu dược chất không tan trong môi trường acid, ban đầu nó sẽ tạo thành tủa dạng hỗn hợp mịn trong dạ dày,và sau đó phân tán và hoà tan trong dịch vị.

Các chất dẫn thân nước trong nang mềm thường là các chất polyme như PEG (polyethylene glycol). Chất dẫn thân nước này có khả năng hấp thụ nước và tạo thành gel trong dạ dày, giúp duy trì sự phân tán và hoà tan của dược chất trong dạ dày.

Nếu dược chất là dung dịch dầu và được hoà tan hoặc phân tán trong dầu dưới dạng nhũ tương, việc hấp thu một phần có thể xảy ra trực tiếp qua hệ bạnh huyết trong ống tiêu hóa. Tuy nhiên, phần lớn dược chất cần thời gian để chuyển từ dạng dầu sang dạng nước trong quá trình tiêu hoá. Thời gian này phụ thuộc vào độ nhớt của dầu, chất nhũ hoá hoặc chất gây thấm trong công thức, men và muối có trong dịch vị và dịch ruột. Nhìn chung, diện tích tiếp xúc giữa hai pha là lớn nên quá trình hoà tan diễn ra nhanh, do đó nang mềm thường có hiệu quả hấp thu cao.

Tuy nhiên, sinh khả dụng của nang thuốc không chỉ phụ thuộc vào loại nang mà còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác như tính chất của dược chất, dạng bào chế, tình trạng dạ dày của mỗi người.

10 Tiêu chuẩn chất lượng viên nang theo dược điển Việt Nam 5

10.1 Độ đồng đều về hàm lượng

Áp dụng: hàm lượng dược chất nhỏ hơn 2mg hoặc nhỏ hơn 2% khối lượng trong mỗi nang.

Phương pháp thử như sau:

Lấy 10 nang ngẫu nhiên mang đi định lượng hàm lượng dược chất. Thuốc được coi là đạt yêu cầu nếu không quá một nang có hàm lượng dược chất nằm ngoài giới hạn 85-115%. Ngoài ra, không có nang nào nằm ngoài giới hạn 75-125%. Nếu có 2-3 nang nằm ngoài giới hạn 85-115% và không có nang nào nằm ngoài giới hạn 75-125%, thì phải thử lại với 20 nang khác. Nếu không có quá 3/30 nang nằm ngoài giới hạn 85-115% và không có nang nào nằm ngoài giới hạn 75-125%, thì mẫu được xem là đạt yêu cầu.

10.2 Độ đồng đều về khối lượng

Để kiểm tra độ đồng đều về khối lượng, thực hiện thử nghiệm trên 20 nang. Cân từng nang.

Với nang cứng, cần tháo nắp nang để loại bỏ hết thuốc ra, sau đó lau sạch vỏ nang. Với nang mềm, cắt mở nang, rửa vỏ nang bằng dung môi thích hợp sau đó làm bay hơi dung môi thừa. Tiếp theo, cân từng vỏ nang và tính toán khối lượng thuốc trong mỗi nang ( m thuốc = m toàn bộ nang – m vỏ nang). Mẫu được coi là đạt yêu cầu nếu không có quá hai nang vượt quá giới hạn sau đây:

Khối lượng trung bình viên giới hạn	Khoảng chênh lệch với khối lượng trung bình
< 300mg	± 10%
≥ 300mg	± 7%

10.3 Độ rã

Để kiểm tra độ rã, tiến hành thực hiện thử nghiệm tương tự như với viên nén.

Yêu cầu:

• Nang cứng và nang mềm phải rã trong vòng 30 phút.
• Nang bao tan trong ruột sau khi tiếp xúc với dung dịch dạ vị trong 2 giờ phải rã trong dịch ruột trong vòng 60 phút.

===> Xem thêm phép thử độ rã tại: Độ rã

10.4 Độ hoà tan

Áp dụng với nang thuốc chứa dược chất ít tan. Nếu không có quy định trong chuyên luận riêng, Dược điển một số nước còn quy định thử độ hoà tan như đối với viên nén.

===> Xem thêm phép thử độ hòa tan: Độ hòa tan

10.5 Định tính, định lượng

Theo quy định trong từng chuyên luận cụ thể

11 Phân tích công thức viên nang cứng Cloramphenicol

11.1 Công thức thành phần 1 viên nang cứng Cloramphenicol

Thành phần	Khối lượng
Cloramphenicol	250mg
Tinh bột biến tính (Erapac)	vừa đủ
Natri laurylsulphat	4mg
Aerosil	5mg
Vỏ nang rỗng	1 vỏ

Yêu cầu:

1. Phân tích đặc điểm dược chất và vai trò các thành phần trong công thức.
2. Xác định cỡ nang và lượng Erapac thích hợp
3. Xây dựng quy trình bào chế

11.2 Phân tích thành phần công thức

Cloramphenicol

Vai trò: Dược chất

Tính chất: bột kết tinh màu trắng hoặc ngả vàng, vị rất đắng

Độ tan: khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol

Độ ổn định

Về mặt hóa học:

• Dễ bị phân hủy do có nhóm chức amid
• Dễ bị thủy phân trong môi trường kiềm pH từ 8 trở lên (mất hoạt tính)
• Ổn định trong môi trường acid và môi trường trung tính pH từ 7 – 7,5

Mặt vật lý: kém bền ở nhiệt độ trên 80 độ C

Độ trơn chảy kém

Tác dụng dược lý: Kháng sinh kìm khuẩn thuộc nhóm Phenicol

Các vấn đề của dược chất và giải pháp đi kèm:

• Vị rất đắng nên bào chế dạng viên nang để che giấu mùi vị dược chất
• Độ trơn chảy kém, cần bổ sung tá dược trơn
• Để đảm bảo dung tích nang: sử dụng thêm tá dược độn

Tinh bột biến tính (Erapac)

Có khả năng chịu nén tốt và độ trơn chảy tốt

Khó tan trong nước nhưng có khả năng trương nở mạnh trong nước

Vai trò:

• Tá dược độn – đảm bảo dung tích nang, đảm bảo đồng đều khối lượng giữa các viên
• Tá dược rã – với cơ chế vi mao quản và trương nở

Aerosil

Bột rất mịn và nhẹ, khả năng bám dính tốt

Vai trò: tá dược trơn – điều hòa sự trơn chảy của khối bột phân phối vào từng nang, đảm bảo đồng đều về khối lượng viên và hàm lượng hoạt chất trong viên.

Natri laurylsulfat

Bản chất là chất diện hoạt anion

Vai trò: chất gây thấm

Do sử dụng Aerosil có tính sơ nước, ảnh hưởng đến độ tan, tính thấm của khối bột với dịch tiêu hóa, kéo dài thời gian rã của viên. Vì vậy dùng Natri laurylsulphat với mục đích làm giảm sức căng bề mặt tiếp xúc giữa tiểu phân dược chất rắn với dịch tiêu hóa, từ đó làm tăng tính thấm của khối bột với dịch tiêu hóa, khắc phục tính sơ nước của tá dược trơn.

Vỏ nang rỗng

Thành phần: Gelatin, chất màu, chất bảo quản,…

Vai trò: che giấu mùi vị khó chịu của dược chất, bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi từ môi trường như độ ẩm, ảnh sáng,… và chia liều chính xác

11.3 Xác định cỡ nang và lượng Erapac thích hợp

Để xác định kích thước của viên nang và lượng Erapac thích hợp, ta thực hiện các bước sau:

1. Cân một lượng dược chất Cloramphenicol (m₁).

2. Đo khối lượng riêng biểu kiến (d_bk) của Cloramphenicol bằng cách cho lượng m₁ vừa cân vào ống đong có dung tích thích hợp. Đặt ống đong vào máy rung lắc ERWEKA và rung lắc 30 lần. Đọc thể tích (chiều cao) của bột trong ống đong (V₁). Sử dụng công thức sau để tính khối lượng riêng biểu kiến:

d_bk = m₁ / V₁ (g/ml)

3. Với giá trị d_bk của dược chất, tính thể tích (V₂) tương ứng với 0,25g Cloramphenicol (hoặc thể tích dược chất trong 1 viên) bằng công thức:

V₂ = 0,25 / d_bk

4. Dựa vào giá trị V₂, chọn kích thước viên nang phù hợp.

5. Sau khi đã xác định kích thước viên nang, tính lượng Erapac cần thêm để đảm bảo thể tích của viên nang. Thực hiện đo khối lượng riêng biểu kiến (d_{bk erapac}) của Erapac tương tự như với dược chất. Sau đó, sử dụng công thức sau để tính lượng Erapac cần thêm:

m _erapac = (V _nang – V₂) x d_bk erapac

Ví dụ:

Cho 5g Cloramphenicol (m₁ = 5g) vào ống đong có dung tích 10ml. Sau khi rung lắc, khối bột có thể tích không đổi là 8ml (V₁ = 8 ml).

=> Xác định được giá trị d_{bk Cloramphenicol} của Cloramphenicol là ⅝ = 0,625 g/ml.

Dựa vào giá trị d_{bk Cloramphenicol}, ta tính được thể tích tương ứng với khối lượng 0,25g Cloramphenicol: V₂ = 0,25 / 0,625 = 0,4 ml.

Vậy, kích thước viên nang phù hợp là viên nang số 1 với thể tích V = 0,48 ml.

Tương tự, ta tính lượng Erapac thích hợp bằng cách đo giá trị d_bk erapac và sử dụng công thức m _erapac = (0,48 – 0,4) x dd_bk erapac

(Khối lượng của Natri laurylsulphat và Aerosil nhỏ nên có thể bỏ qua)

11.4 Xây dựng quy trình bào chế

Bước 1: Nghiền và rây bột Cloramphenicol qua rây 250. Nghiền mịn Natri laurylsulfat. Rây Natri laurylsulfat và Aerosil qua rây 180

Bước 2: Xác định khối lượng riêng biểu kiến của Cloramphenicol, chọn cỡ nang phù hợp và tính lượng tá dược độn cần thêm như hướng dẫn phần Xác định cỡ nang và lượng Erapac thích hợp

Bước 3: Trộn bột kép theo thứ tự: Cloramphenicol, Erapac, Aerosil, Natri laurylsulphat. Rây qua rây 500 để trộn đều

Bước 4: Đóng nang theo 3 bước: mở nắp, đóng thuốc và đậy nắp nang

Bước 5: Đóng lọ, dán nhãn

Tài liệu tham khảo